Cumarinas: metabolitos secundarios de amplia actividad en plantas

Carlos Ariel Venancio-Rodríguez, Claudia-Anahí Pérez-Torres y Enrique Ibarra-Laclette

Artículo publicado en el Portal Comunicación Veracruzana el día 26 de marzo 2021

Las plantas son organismos que se enfrentan constantemente a cambios en su entorno, los cuales incluyen las condiciones ambientales, pero también el ataque de patógenos e insectos que causan daño a través de la herbivoría. A lo largo de su evolución y en respuesta a dichos fenómenos, las plantas han adquirido la capacidad de sintetizar una serie de metabolitos secundarios que les permiten hacer frente a los diferentes tipos de estrés. Entre los muchos metabolitos secundarios que las plantas son capaces de sintetizar, se encuentran las cumarinas, compuestos importantes no sólo en las respuestas defensivas de la planta, sino a los que se les atribuye una importante actividad farmacológica que hace posible en humanos, coadyuvar en el tratamiento de múltiples enfermedades y padecimientos.

Palabras clave: cumarinas, metabolitos secundarios, Calophyllum brasilienses

Las plantas sintetizan una gran cantidad de metabolitos, los denominados primarios, los cuales son moléculas orgánicas directamente relacionadas con funciones vitales de la planta y; los metabolitos secundarios que, a diferencia de los primarios, parecen no tener una función directa en procesos tales como la fotosíntesis, la respiración, la asimilación de nutrientes, la generación de energía, el transporte de solutos o la síntesis de proteínas, carbohidratos y lípidos. Además, los metabolitos secundarios (también conocidos como productos naturales), difieren también de los primarios en que estos se presentan en una distribución no uniforme en el reino vegetal, es decir, no todos los metabolitos secundarios se encuentran en todos los grupos de plantas, se sintetizan en pequeñas cantidades, y no de forma generalizada, a menudo incluso, su producción es restringida a un determinado género, a una familia, o incluso a ciertas especies. De forma general, los metabolitos secundarios se agrupan en cuatro clases principales: terpenos, compuestos fenólicos, alcaloides y glucósidos, todos estos se sintetizan a partir diferentes rutas, es decir, en la síntesis de los terpenos participan la ruta del ácido mevalónico y la ruta de la deoxi-xilulosa fosfato. Por su parte, la ruta del ácido shikímico y del ácido malónico están involucradas en la síntesis de compuestos fenólicos o polifenoles mientras que, los alcaloides, son sintetizados a partir de una red metabólica más compleja que involucra a las rutas del mevalonato, ácido shikímico, ácido malónico y mezclas de estas (Figura 1). Dentro de los compuestos fenólicos o polifenoles, las cumarinas son probablemente algunos de los productos naturales más abundantes y comprenden una gran diversidad (existen cumarinas simples, bi-cumarinas, fenil-cumarinas, furano- y/o pirano-cumarinas tanto lineales como angulares, entre otras).

Al igual que a la mayoría de los metabolitos secundarios, a las cumarinas se les atribuye un papel como parte del sistema de defensa de las plantas, ya que, muchas de estas, se ha demostrado que poseen actividad bactericida, fungicida y/o fungistática y, principalmente, una eficiente actividad como insecticidas que ejercen su función ya sea gracias a su toxicidad, o bien, mediante el rechazo que producen a su ingesta por tratarse de compuestos químicos supresores del apetito (Figura 2). Tal y como ocurre con la mayoría de los productos naturales, se ha demostrado que, ciertas cumarinas, resultan ser también compuestos bioactivos con interesantes propiedades farmacológicas, algunas que incluso se sugieren podrían ayudar en el tratamiento de muchas enfermedades y padecimientos tales como algunos tipos de cáncer, la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Cómo un ejemplo de lo anterior, hacemos referencia a las pirano-cumarinas angulares tetracíclicas, las calanólidas A y B, respectivamente (Figura 3), ambos compuestos son sintetizados por algunas especies vegetales como es el caso de Calophylum brasilienses L. Cambess (C. brasilienses). Estos fitoquímicos, estuvieron en su momento siendo desarrollados por la actualmente extinta compañía farmacéutica Sarawak MediChem como un medicamento de administración oral, lo anterior debido a que se demostró que ambas calanólidas actúan como potentes inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y, en comparación con un placebo, mostraron un efecto antiviral significativo en pacientes enfermos que fueron sujetos a este tratamiento.

C. brasilienses (Figura 4), es una especie arbórea que, con base en estudios morfológicos, químicos y filogenéticos, se ha determinado que en México se distribuye en dos poblaciones, las cuales difieren principalmente en función de su composición química. El quimiotipo I, se distribuye en la sierra de Santa Marta en el estado de Veracruz, México y produce cumarinas del tipo mammea con alta actividad citotóxica contra células tumorales. Por su parte, el quimiotipo 2, se distribuye en la región de San Andrés Tuxtla, estado de Veracruz, México, y produce las calanólidas mencionadas anteriormente. Debido a la compleja estructura química de las calanólidas y otras cumarinas de interés farmacológico, se han realizado estudios en diferentes especies vegetales en las cuales estas se producen. Lo anterior con el objetivo de identificar y caracterizar funcionalmente las enzimas que participan en su biosíntesis. Se espera que, en el futuro próximo, la caracterización de estas enzimas, sumen al desarrollo de estrategias de base científico-tecnológica que permitan subsanar algunas de las dificultades que representa el llevar a cabo la síntesis química de estos compuestos (y sus derivados). En el Instituto de Ecología (INECOL), luego de secuenciar el transcriptoma de C. brasilienses se trabaja en identificar y caracterizar muchas de estas enzimas, para en un futuro próximo, llevar a cabo la síntesis de algunos de estos productos naturales ya sea en cultivos de células en suspensión o bien, en sistemas heterólogos en los que, mediante ingeniería metabólica, se pueda llevar a cabo la complementación de rutas en especies vegetales que si bien no las sintetizan estos compuestos, si son capaces de producir algunos de los intermediarios y precursores necesarios para llevar a cabo su biogénesis. 

Pies de figuras

Fig 1. Biosíntesis de metabolitos secundarios a partir de compuestos del metabolismo primario (Crédito: Carlos Ariel Venancio Rodríguez).

Fig 2. Las cumarinas como metabolitos con importante actividad insecticida (Crédito: Carlos Ariel Venancio Rodríguez).

Fig 3. Calanolida A (izquierda) y Calanolida B (derecha)(Crédito: Carlos Ariel Venancio Rodríguez).

Fig 4. Callophyllum brasiliense. A) Árbol, B) Tronco, C) Fruto y D) Flor. Fotos de: Naturalista (Autores: Gualberto Pérez, Azul, Roberto y João Medeiros respectivamente) tomadas de https://www.naturalista.mx/taxa/83122-Calophyllum-brasiliense/browse_photos.

Referencias

• Erb, M., y Kliebstein, D. (2020). Plant Secondary Metabolites as Defense, Regulators, and Primary Metabolites: The Blurred Functional Trichotomy. Plant Physiology, 184, 39-52.
• Gómez, H., Cruz, F., Bernabe, A., Guerrero, A., Olivares, J., Alonso, A., Villafan, E. e Ibarra, E. (2016). Identification of candidate genes related to calanolide biosynthesis by transcriptome sequencing of Calophyllum brasiliense (Calophyllaceae). BMC Plant Biology, (1), 16-177. 
• Venegupola, K., Rashmi, V. y Odhav, B. (2013). Review on Natural Coumarin lead Compounds for their Farmacological Activity. Biomed Research International, 2013, 963248.